【引用本文】杨 凯，中国杂志张 鹏. 减重代谢外科研究中的实用热点问题[J]. 中国实用外科杂志,2019,39(4):325-328.
减重代谢外科研究中的
热点问题
杨 凯1，张 鹏2
中国实用外科杂志,外科WhatsApp%E3%80%90+86%2015855158769%E3%80%91aluma%20hoist%20boat%20lifts2019,39(4):325-328
摘要
减重代谢外科通过重建胃肠道的解剖结构达到减少摄食量和营养吸收的目的，并同时产生代谢调节作用。中国杂志目前，实用减重代谢外科存在以下几个热点研究问题：减重手术治疗糖尿病的外科确切机制、肥胖与肿瘤发病的中国杂志关系、低体重病人行代谢手术的实用依据、个体化手术设计和手术方式的外科选择、以及建立临床数据库并基于此进行更深一层的中国杂志研究，这些问题均关系到减重代谢外科的实用地位及发展。在减重代谢外科蓬勃发展的外科时代，积极加强基础研究与临床研究，中国杂志尤其是实用结合了基础与临床的转化研究，对于学科的外科健康有序发展，意义尤为重大。
基金项目：上海市浦东新区卫生系统重点学科（No.-16）; 上海市自然科学基金（No.）
作者单位：1复旦大学上海医学院，上海 ；2首都医科大学附属北京友谊医院普通外科中心，北京
通信作者：张鹏，E-mail：
近20年来，越来越多的临床观察显示，减重手术除了减轻体重外，同时也可快速缓解肥胖症病人所合并的代谢性疾病［如2型糖尿病（T2DM）］，因而减重外科进一步发展为减重代谢外科，且多个临床指南将减重代谢手术作为治疗T2DM的标准方案之一，这促使减重代谢外科的体量和质量进一步提升［1-2］。随着学科的发展，减重代谢外科领域内的WhatsApp%E3%80%90+86%2015855158769%E3%80%91aluma%20hoist%20boat%20lifts基礎研究和臨床研究越來越受關注和重視，吸引眾多的學者投入其中。本文將對目前全球范圍內減重代謝外科的幾個热点问题予以闡述。
1 减重代谢手术治疗T2DM的机制探讨
临床证据显示，减重代谢手术后T2DM的缓解并不单纯依赖于体重的减轻，可能还有其他机制参与，但具体机制至今仍不明确。对此机制的阐明是应用减重代谢手术治疗T2DM必须要解决的根本问题，是减重代谢外科立足与发展之本。早期研究认为，减重代谢手术治疗T2DM的机制为“前肠假说”和“后肠假说”，且二者综合作用。“前肠假说”认为十二指肠和近段空肠分泌特殊的影响机体糖代谢的“未知激素”，通过对此段肠管旁路旷置，可抑制“未知激素”分泌，从而改善血糖代谢；“后肠假说”则认为是手术影响回肠远端L细胞分泌胰高血糖素样肽-1（GLP-1），而GLP-1影响胰岛功能，从而达到改善血糖代谢的作用［3］。然而，随着研究的深入，“前肠假说”和“后肠假说”并不能解释所有的临床现象。因而，对于机制的探讨依然是减重外科临床和基础研究热点，任何突破均可能产生一个新的治疗肥胖症和代谢性疾病的靶点，也将使代谢外科更加有据发展。
目前，对于减重代谢手术治疗T2DM的机制研究多集中在3个方面：（1）肠道微生物在肥胖和糖尿病发病与进展中所扮演的角色及其在术后T2DM转归中的作用。肠道微生物作为人体第二基因组，从出生时便与人建立共生关系，与人体代谢有非常密切的联系。其稳态失衡可能是诱发肥胖症和（或）T2DM的重要因素。临床研究显示，肥胖症和（或）T2DM病人的肠道各类菌群丰度通常发生偏移，而不同的减重代谢手术方式对肠道菌群有不同的影响，肠道微生物的改变又影响着减重代谢手术的效果［4-5］。多数关于肠道微生物的发现与争议更多停留在门水平的变化，如变形菌门、梭菌门、放线菌门、疣微菌门以及厚壁菌门［6-7］。（2）肠-脑轴对营养与代谢的调控作用及其在减重手术治疗糖尿病中的作用。肠-脑轴调控的核心是位于下丘脑弓状核内的阿片促黑色素原和可卡因-安他非明转录调节肽（POMC/CART）神经元、下丘脑弓状核神经肽Y和刺鼠相关蛋白（NPY/AgRP）神经元，通过二者兴奋性的变化调控血糖和代谢，例如，POMC/CART神经元兴奋性增高、NPY/AgRP神经元兴奋性降低，可引起肝脏葡萄糖输出减少，进而降低血糖［8］。POMC/CART神经元和NPY/AgRP神经元兴奋性的改变，一方面是由于小肠感受葡萄糖和脂肪酸信号，引发神经冲动，信号上传至下丘脑能量代谢中枢，发挥神经调节功能；另一方面是由于营养物质和一些胃肠激素如GLP-1和肽YY（PYY）等透过血脑屏障渗透至下丘脑弓状神经核神经元周围，发挥体液调节功能；（3）胃肠激素与减重手术的关系。尽管关于减重手术后胃肠道激素尤其GLP-1和PYY等的变化研究较多，但由于胃肠道是人体最大的分泌器官，目前对其分泌功能所知依然有限。由于胃肠道激素更便于成为新药研发的靶点，故将是一个永恒的热点议题。
2 肥胖与肿瘤的关系及减重手术对肿瘤发病率的影响
流行病学研究证实肥胖症与多种肿瘤、尤其是一些激素相关的肿瘤的发病具有相关性，其中包括乳腺肿瘤、结直肠肿瘤、子宫内膜癌、胆囊癌、胃贲门癌、肾脏肿瘤、肝肿瘤、卵巢肿瘤、胰腺和甲状腺肿瘤、食管腺癌、脑膜瘤和多发性骨髓瘤等，一方面，肥胖引起肿瘤发病率增高，其机制多种多样，可能的原因是脂肪组织增多，在局部引起炎性反应而增加肿瘤发生风险，此外，一些脂肪因子干扰机体激素的生成和代谢，也会促进肿瘤的发生［9］；但肥胖在不同的肿瘤发病中所起的作用可能并不相同；另一方面，减重手术可以降低肿瘤的发病率，不仅是肥胖相关的肿瘤，也包括其他肿瘤，瑞典肥胖人群（SOS）研究是一项为期>10年、纳入4047例肥胖病人的大型前瞻性病例对照研究，其中2010例病人接受减重手术，其余的2037例病人接受传统的非手术减重治疗，10年随访率>99%。其研究结果显示，接受减重手术的病人，尤其是女性病人，肿瘤发病率显著低于非手术病人，而且全因死亡率也低于非手术减重的病人［10］。迄今，肥胖、减重手术及其与肿瘤的相互关系、作用机制仍未完全阐明，尤其是与某种具体肿瘤的关系，这也是目前减重外科基础研究和临床研究中备受关注的课题，通过深入研究，或许可对肿瘤的发生、发展和转归的机制提供线索。
3 减重代谢手术方式的个性化选择
目前，全球范围内施行量最多的几种减重代谢手术依次为：SG、RYGB、可调节胃绑带术（AGB）、单吻合口胃旁路术（OAGB/MGB）、胆胰分流并十二指肠转位术（BPD/DS）。几种手术治疗肥胖症和相关代谢性疾病各有特点，手术方式选择的目的在于改善手术治疗的近期和远期结局。一般认为，手术对于肥胖症和相关疾病的治疗效果从高到低依次为BPD/DS、RYGB、SG、LAGB，与之相对应，手术的风险从高到低也是同样的顺序［2］。由于病人具体情况的差异，包括肥胖的程度及特征、糖尿病的病程及胰岛细胞功能、家族肿瘤病史等，所以术前需要借助预测因素来合理选择手术方式和进行手术设计。因此，针对不同人群手术方式的比较，是众多学者所关注的问题。目前，对手术结局的预测主要有ABCD评分及个性化代谢手术（IMS）评分，二者均为复合评价系统，其中ABCD评分整合了病人的年龄（A）、体重（B）、胰岛分泌的C肽（C）和T2DM的病程（D），而IMS评分则针对T2DM的程度进行量化，指标包括T2DM的病程、降糖药物数量、是否需要胰岛素注射、以及血糖控制情况，对于IMS评分95（重度T2DM），LSG和RYGB治疗糖尿病的临床结局相当，而对于IMS为25~95（中度T2DM），RYGB使T2DM得到临床缓解的可能性更高［11-12］。此外，也有研究不断提出新的独立预测因素，但均未得到公认。如何更加准确预测术后的转归，未来应该是基础与临床研究密切结合，应用现代系统生物学的方法，从精准医学的角度来进行更加个性化的结局预测，以决定个性化手术设计，尽最大可能提高远期疗效。
4 减重代谢手术治疗低BMI的T2DM
目前，对于减重代谢手术的适应证，多数西方国家依然遵循美国国家卫生院（NIH）于1991年发布的共识，即BMI>40，或BMI>35，同时合并T2DM等肥胖相关代谢性疾病。随着越来越多的临床证据的积累，尤其是认识到减重代谢手术治疗T2DM的机制不单纯依赖于体重的减轻以来，越来越多的学者支持将减重手术适应证中对BMI的要求放低，尤其是国际糖尿病联合会（IDF）于2011年发布的立场声明和第二届全球糖尿病外科峰会（DSS-Ⅱ）发布的基于大量循证研究的代谢手术治疗糖尿病全球共识［2］，认为代谢手术对于低BMI病人的安全性不低于病理性肥胖病人，且对T2DM的治疗结局优于内科治疗，越来越多的国家级学术组织认可将代谢手术适应证修改为BMI>35，或BMI>30，同时合并T2DM等肥胖相关代谢性疾病，内科治疗效果不佳；同时强调，由于人种的差异，建议在东亚地区将BMI的界值再降低2.5。我国于2014年发布的《中国肥胖和2型糖尿病外科治疗指南（2014）》中，对于手术指征的确定，与此相似［1］。然而，目前缺乏高质量的减重代谢手术治疗低BMI的T2DM病人的临床研究，且治疗机制仍不明确，因而内外科之间的争论仍将长期存在，目前的方向是开展高质量的临床研究，尤其是前瞻性的随机临床对照研究。同时，利用临床标本进行更深一步的队列研究和机制探讨，也是目前和未来的研究热点。
5 临床数据库系统
在大数据时代，医学研究也从循证研究进一步发展为真实世界研究，从区域层面、国家层面甚至全球层面收集真实的临床数据，并纳入统一的数据库，基于数据库进行更深层次的研究，也是目前各界关注的焦点。临床数据不仅指临床病历资料，同步收集保存生物学样本也是必不可少的内容，尤其有意义的是长期多时间点的生物学样本，包括组织学标本、血、尿、粪及其他体液。将生物学样本的研究与临床资料进行整合，将对未来减重代谢外科的发展起到巨大的推动作用。目前，在全球范围内比较成熟完善的减重数据收集系统，主要有美国密西根州注册系统（MBSC）、美国全国的注册系统，同时IFSO的注册系统也开始在全球范围内进行推广，纳入越来越多的国家和减重中心。尤其是MBSC，迄今，在高质量的专业期刊，包括新英格兰医学杂志（NEJM）、柳叶刀（）、美国医学会外科杂志（JAMA ）、外科年鉴（ of ）、美国外科医师学院院报（JACS）、以及美国代谢与减重外科学会官方期刊SOARD等发表超过40篇论著文章，对于减重外科的质量控制和病人安全起到巨大的提升和推动作用。在国内，上海率先建立起全市范围内的减重代谢手术病例注册系统，大华北地区（包括北京市、天津市、内蒙古自治区、河北省、山东省、山西省、河南省）也建立起了区域性的数据库［13-14］。如前所述，未来的数据库不仅是临床资料的数据库，也不局限于临床医生的职责，而应是结合了生物学样本的数据库，且临床与基础研究者密切合作，通过对于生物学样本进行深入的研究，与临床资料进行对应转化。
6 结语
医学研究的目的是为了使学科的发展更有理论依据、更科学性和规范化。在减重代谢外科蓬勃发展的时代，积极开展基础研究与临床研究，尤其是结合了基础与临床的转化研究，对于本学科的健康有序发展，意义尤为重大。本文中所列举的几个研究方向是减重代谢外科尚待解决的根本问题，在未来较长的一段时间，均将是本领域的研究热点，值得关注。
（参考文献略）
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