今年GLP-1药物多个里程碑事件让市场大火：现象级产品司美格鲁肽有望冲破百万美元销售，药物元礼来首个GLP-1R/GIPR双靶点药物上市且实现疗效升级，多个大火诺和诺德下一代产品早期数据亮眼并推向3期临床，碑事WhatsApp%E3%80%90+86%2015855158769%E3%80%91crane's%20view%20lodge%20photosGLP-1降糖、市场司美减肥市场陷入混战。肽冲见证了GLP-1单靶点药物“疗效为王”的破百发展历史，谁将能成为GLP-1市场中的药物元Best in Class？
1 单靶点GLP-1RA进阶之路
2005年首个GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）艾塞那肽获批至今，全球已有超过10款（按药物有效成分/组合）上市，多个大火目前已诞生利拉鲁肽、碑事度拉鲁肽、市场司美司美格鲁肽三款重磅产品（年销售达50亿美元级别）。肽冲当下，破百GLP-1药物市场由此也形成“三分天下”的药物元格局。
图1 已上市的多个大火GLP-1RA药物（资料来源：公开资料，丰硕创投整理）
利拉鲁肽在2009年由诺和诺德推出，碑事凭借出色的疗效与更低的不良反应，上市两年销量便超越艾塞那肽。利拉鲁肽占领GLP-1市场榜首近十年，也在上市后第10年（2019年）销售达50亿美元峰值。度拉鲁肽在2014年由礼来推出，并在2型糖尿病头对头试验中证明非劣于利拉鲁肽。得益于用药频率的WhatsApp%E3%80%90+86%2015855158769%E3%80%91crane's%20view%20lodge%20photos降低（每周一次）与早期GLP-1R激动剂早期的市场教育，度拉鲁肽销售额快速攀升，上市后第6年（2020年）便突破了50亿美元大关。但好光景并不长久，司美格鲁肽今年上半年销售额超越度拉鲁肽。司美格鲁肽在2017年推出，并在3期头对头优效试验中打败度拉鲁肽（等于也打败了与其“等效”的利拉鲁肽），展示了优秀的临床降糖效果。并且在注射剂批准后，口服片剂、减重用药相继推出。司美格鲁肽在疗效、剂型、适应症上实现三重降维打击，上市仅3年便突破50亿美元，今年冲刺百亿美元大关，未来市场天花板也将高于前两款药物。
图2 2012~三款重磅GLP-1RA药物销售额（资料来源：公司财报，丰硕创投整理）
回顾GLP-1RA重磅药物发展，可以看成药物临床疗效、使用便利性、应用范围不断升级的进阶之路，其中疗效的保证或提升十分重要。首个上市的GLP-1RA药物艾塞那肽在利拉鲁肽上市的第二年销售便开始下滑，销售峰值在09年止于7.97亿美元，首款长效周制剂艾塞那肽微球也是如此，上市3年后销售达5.8亿美元峰值。以及赛诺菲推出的利司那肽（2013年）、GSK推出的阿必鲁肽（2014年，18年退市）市场表现更是一般。以上几款产品由于降糖效果不如早期产品或是存在较大的副作用，因此即便在商业化时间有领先优势，但最后都被后上市疗效更好的药物所取代。
2 多靶点花式组合
面对单靶点药物的激烈竞争，诺和诺德、礼来分别在14年与16年将GLP-1/GIP受体双激动剂推向临床，并在18年礼来公布了替西帕肽对比度拉糖肽降糖与减重效果提升的积极结果，GLP-1药物开发便转舵双/多靶点赛道。
图3 GLP-1R双/多靶点药物临床研发格局（资料来源：、公开资料，丰硕创投整理）
本文重点介绍GLP-1R/GIPR、GLP-1R/GCGR双激动剂。 GLP-1R/GIPR 礼来的 替西帕肽 领跑双靶点赛道，不仅在2型糖尿病3期头对头研究（-2）战胜司美格鲁肽显示出更好的降糖与减重效果，还在3期临床（-1）中实现高达22.4%的平均体重减轻，成为首个3期临床中平均减重超过20%的药物（临床中司美格鲁肽平均减重在15%左右）。
图4 -2头对头试验中替西帕肽与司美格鲁肽降糖、减重效果对比（来源：资料4）
GIP 能够降低恶心、呕吐等肠道不良反应，或许可以解释替西帕肽在临床中能够用到15mg的高剂量（对比司美格鲁肽、度拉鲁肽临床最大剂量2.4mg、4mg），那么GIP加入仅带来控制副作用的益处吗？我们继续看，临床前表征中替西帕肽表现出对GIPR更高的亲和力以及效力（资料1）,在小鼠模型中，联用GLP-1R拮抗剂严重阻断了司美格鲁肽降糖作用，而对替西帕肽的作用产生轻微影响。由此推断，替西帕肽的降糖作用可能更多依赖于激活GIPR实现，证实GIP、GLP-1的协同作用。顺带一提，诺和诺德-2746对GLP-1/GIP受体有相近效力（资料2），但在IIb期研究（）中有降糖作用但减重效果不显著（最终没有继续开发），是否也说明了GIP对减肥的贡献呢？
图5 小鼠模型中，GLP-1拮抗剂对司美格鲁肽、替西帕肽（）降糖作用的影响（来源：资料2）
值得一提的是，Amgen正在开发双靶点药物AMG-133作用机制为激活GLP-1受体并抑制GIP受体，这一点与常规双激动剂设计有所不同。因为目前GIPR对减轻体重的机制仍有争议，即GIPR激动和拮抗都可以减少肥胖和体重，可能与GLP-1/GIP信号轴中有重叠部分，通路间的代偿效应有关，但机制尚不明确（资料3）。 GLP-1R/GCGR 由于2型糖尿病市场对手太多，酒精性脂肪肝（NASH）成为GLP-1/GCG受体双激动剂后期临床的优先选择，如阿斯利康、默沙东（）、勃林格殷格翰的开发计划。国内布局这一赛道的企业也较多，有信达生物、信立泰、派格生物、安图微创以及恒瑞医药。 阿斯利康目前进展较快，在21年公布的IIb期临床结果中与利拉鲁肽对比在临床降糖、减重作用相近（除了500ug减重效果外）。双激动剂对比10年前上市老药，这样的数据不免令人失望，更不用提对标司美格鲁肽一众新药。
图6 与利拉鲁肽临床降糖、减肥效果对比（来源：资料5）
庆幸的是，治疗后患者肝脏参数AST和ALT水平、肝纤维化等均有显著改善，且与利拉鲁肽形成差异对比。因此，阿斯利康也在今年5月启动了治疗NASH的III期临床研究。需要注意的是，在这项研究中相比于利拉鲁肽，治疗后TRAEs（46%-61% vs 22.7%）与停药率（13%-21% vs 1.8%）明显增加。
图7 与利拉鲁肽临床改善肝脏指数的对比（来源：资料5）
那是否GLP-1/GCG受体双激动在降糖、减肥上领域上难有突破了呢？ 近几日，信达生物也公布了减重Ib期临床数据，早期减重令人眼前一亮，亚组8例患者（平均BMI=30 kg/m2，体重=79.8kg）12周平均减重11.7%。要知道美国减肥适应症临床入组患者是BMI多在36-39 kg/m2，平均体重也在100 kg以上才达到临床15%、20%的减重效果，期待未来更全面的临床研究结果。 早期研究表明，GLP-1R/GCGR双激动剂比GCGR单激动相比有更高的效力，但与GLP-1R单激动剂相比作用差异较小，而这种不平衡效力与GCGR激动剂的安全性有较大关系。因为需要平衡GLP-1/GCG受体间的效力，使得早期药物设计更为困难，同时因为有效治疗窗口更窄，更难从从动物模型过渡至临床研究中确定最佳剂量（信达在临床中9mg、10mg剂量设计似乎也验证了这一点）。
3 联合用药“当家花旦”
利拉鲁肽/德谷胰岛素复方制剂（）最早14年在欧盟上市，赛诺菲利司那肽/甘精胰岛素复方制剂（）在16年获批，两款GLP-1RA复方制剂销售表现不算亮眼，2021年销售额为3.99亿美元，约为2.18亿美元。 诺和诺德下一代重磅炸弹（司美格鲁肽/胰淀素类似物复方制剂）在II期临床研究中显示出比单药更优好的降糖、减重效果。加入后大幅提升了的减重效果，不过降糖作用更多来自司美格鲁肽。 横向对比一下礼来的双激动剂替西帕肽：经过32周的治疗患者HbA1c降低2.2%，替西帕肽治疗40周降低2.1%-2.3%，这里需要注意司美格鲁肽T2DM中允许最大剂量为2mg（可能带来不良反应）增加。在减肥上更令人期待，因为目前在II期临床中32周平均减重达到15.6%，在III期延长治疗时间（如72周）岂不是效果更好？
图8 与替西帕肽临床降糖、减重对比（资料来源：诺和诺德、礼来公告、资料2，丰硕创投整理）
答案是不一定，因为在另一项Ib期临床中，相同剂量治疗20周患者平均减重17.7%，增加了12周治疗后，32周减重效果却未增反降。尽管是两个试验的数据，但“伴随治疗时间延长减重作用提升”的结论还有待商榷。
图9 Ib期研究临床减重效果（来源：资料6）
不可忽视，加入后恶心、呕吐、食欲下降等不良反应的有明显增加，这可能会对患者的长期用药产生影响。
图10 Ib期研究临床不良反应（来源：资料6）
这里再次对比一下礼来替西帕肽在-1研究中的结果，可以很明显的看到替西帕肽在控制不良反应上的确厉害，胃肠道不良反应很低。
图10 替西帕肽III期研究临床不良反应（来源：资料2）
4 结语
在单靶点药物迭代升级过程中，GLP-1R双靶点、多靶点花式组合、GLP-1R联合用药等新产品不断涌现，有点各大门派围攻光明的意思。双靶点药物、多靶点药物、联合用药，疗效提升多伴随着不良反应的增加。目前从替西帕肽的临床结果看来，GIPR激动剂的加入不仅在疗效与GLP-1R发挥协同作用，还展示出有效控制GLP-1R最常见的胃肠道不良反应的潜力。在降糖、减肥治疗中需要患者长期用药，控制不良反应能够提升患者依从性，这也是GLP-1药物开发的一个重要方向。此外，GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂也有可能表现出更强劲的疗效，礼来和韩美药业已将各自的产品推进至Ⅱ期临床试验。
诺德诺德和礼来两位老大哥在GLP-1赛道较量多年，前者用司美格鲁肽打开减肥用药市场，焕发GLP-1药物市场第二春。礼来今年推出了疗效提升的替西帕肽预计将扳回一城，为抢夺市场份额，今年还将启动减重适应与司美格鲁肽的头对头研究。诺德诺德再次通过GLP-1RA与胰淀素类似物复发制剂反击，还需要更多临床数据证明自己。
参考文献
资料1、, a novel dual GIP and GLP-1 for the of type 2 : From to proof of
资料2、The of a Dual GIP/GLP-1 , -2746, in with Type 2 . 资料3、 the GIPR for ：To ？ .
资料4、 Once in with Type 2 .
资料5、 of on and in With or and Type 2 : A 54-Week Phase 2b Study
资料6、 of on and in With or and Type 2 : A 54-Week Phase 2b Study , , , and of of doses of with 2·4 mg for : a , , phase 1b trial
